Il Counselling Genetico della Coppia Infertile
Circa il 10-15% delle infertilità maschili e l’8-10% delle infertilità femminili sono causate o associate ad alterazioni genetiche, che possono includere alterazioni cromosomiche o mutazioni di singoli geni. Dal punto di vista genetico le coppie candidate a tecniche di fecondazione assistita sono a più alto rischio rispetto alla popolazione generale e pertanto negli ultimi anni è diventata pratica comune offrire a tali coppie la possibilità di una diagnosi genetica ed un counselling genetico. Ciò non solo con l’obiettivo di arrivare ad una diagnosi più accurata dell’infertilità, ma anche di informare le coppie circa il proprio rischio riproduttivo ed il rischio di trasmissione ai figli di anomalie genetiche.
E’ importante distinguere i test genetici che vengono effettuati nella coppia infertile a scopo diagnostico da quelli a scopo di screening. I test genetici diagnostici sono finalizzati all’identificazione di una possibile causa genetica della condizione (analisi del cariotipo, studio delle microdelezioni del cromosoma Y, analisi del gene associato alla fibrosi cistica ecc). I test genetici a scopo di screening hanno invece per oggetto la salute della prole della coppia. Su specifica richieste la coppia adeguatamente informata può, oggi, procedere con una accurata revisione di rischio riproduttivo attraverso il test del portatore (compatibilità genetica).
Test genetici diagnostici:
- svolti su individui affetti da una condizione patologica e finalizzati ad indentificare le basi biologiche di una specifica malattia.
Test genetici di screening (comuni nella popolazione):
- svolti su una specifica popolazione (es. tutte le coppie sottoposte a PMA) e finalizzati a ridurre l’incidenza di una certa patologia genetica nella prole o monitorare specifici rischi.
- e riguardano prevalentemente i casi di infertilità maschile.
I principali test genetici applicabili al maschio infertile sono i seguenti:
- Analisi del cariotipo: effettuata in tutti i maschi con azoospermia non ostruttiva o oligozoospermia severa;
- Studio delle microdelezioni del cromosoma Y: va condotto nei maschi con azoospermia non ostruttiva o oligozoospermia severa dopo che lo studio del cariotipo abbia escluso la presenza di anomalie cromosomiche.
- Analisi del gene CFTR: va condotta nei maschi con azoospermia ostruttiva causata da agenesia congenita bilaterale dei vasi deferenti (CBAVD), ricordando che tale condizione rappresenta una forma mild (atipica) di Fibrosi Cistica e che pertanto non bisogna attendersi la presenza di due varianti patogenetiche del gene CFTR ma in genere si riscontra una doppia eterozigosi per una variante patogenetica grave ed una mild, o per due varianti genomiche mild o per una variante patogenetica grave o mild e l’allele 5T. In molti casi i test di primo livello evidenziano solo una apparente condizione di eterozigosi, ma va sempre ricordato che in questi casi è solitamente presente una seconda variante patogenetica rara non compresa tra quelle studiate dal test.
Altre anomalie genetiche sono più rare (mutazioni del gene KAL1 o altri geni responsabili di ipogonadismo ipogonadotropo, mutazioni del gene per il recettore degli androgeni, mutazioni del gene per la 5α-reduttasi, mutazioni dei geni dell’LH e FSH, etc). La richiesta di questi test genetici deve quindi essere motivata da un sospetto clinico e su indicazione specialistica.
Nei casi di infertilità femminile esistono un minor numero di test specifici disponibili. E’ comunque sempre opportuno svolgere una analisi del cariotipo, che potrebbe evidenziare traslocazioni bilanciate reciproche o robertsoniane responsabili di blocchi della meiosi, o alterazioni strutturali del cromosoma X. Nelle donne con insufficienza ovarica prematura (POF) va presa in considerazione la possibilità di un test del gene FMR1, le cui premutazioni possono essere riscontrate in circa il 6% dei casi sporadici e 13% di quelli familiari.
I test genetici a scopo di screening nella coppia che si sottopone a PMA hanno per oggetto la salute della prole della coppia. Su specifica richieste la coppia adeguatamente informata può procedere con una accurata revisione di rischio riproduttivo attraverso il test del portatore (compatibilità genetica).
Per quanto riguarda i test genetici di screening nella coppia che si sottopone a PMA, questi sono finalizzati a ridurre il rischio riproduttivo, ed hanno dunque per oggetto la salute della prole della coppia. Negli ultimi anni, l’avvento di nuove tecnologie molecolari e bioinformatiche (NGS-Next Generation Sequencing) ha portato a cambiamenti significativi nei tipi di test genetici disponibili per le coppie infertili che affrontano un percorso di fecondazione assistita. La consulenza genetica deve perciò contribuire a chiarire, ai potenziali genitori, i rischi per i figli di ricevere, per trasmissione diretta, determinate malattie genetiche.
Quelli a scopo diagnostico sono finalizzati alla identificazione di una possibile causa genetica alla base dell’infertilità maschile o femminile. La prima indagine che si esegue nel maschio è l’analisi del liquido seminale e i test genetici vengono applicati a seconda del tipo di anomalia che il liquido seminale presenta. Se c’è una condizione di scarsità o assenza di spermatozoi (oligoazoospermia) su base non ostruttiva, cioè con normalità dei dotti deferenti, va eseguita un’analisi del cariotipo (il cariotipo è l’insieme dei cromosomi) e/o la ricerca di microdelezioni del cromosoma Y. Se invece l’azoospermia è di tipo ostruttivo e l’ostruzione è dovuta ad agenesia mono/bilaterale dei dotti deferenti (CBAVD), va eseguita l’analisi del gene CFTR associato alla fibrosi cistica, poiché questa condizione può rappresentare una forma atipica di malattia.
La prevalenza delle anomalie cromosomiche nelle donne sottoposte a cicli di fecondazione assistita è più alta rispetto alla popolazione generale indipendentemente dal tipo di PMA effettuata (IUI, FIVET, ICSI). Le anomalie cromosomiche più frequenti sono le aneuploidie a carico dei cromosomi sessuali e le alterazioni di struttura dei cromosomi. Meritano un particolare cenno le mutazioni di FMR1, che causano la forma mendeliana legata all’X più comune di ritardo mentale (sindrome dell’X Fragile – FRAXA o sindrome di Martin Bell). La mutazione patogenetica consiste di solito nell’espansione di una tripletta CGG nell’esone 1 del gene-malattia. Mentre nella popolazione non affetta l’espansione è inferiore alle 50 ripetizioni, l’espansione oltre le 200 ripetizioni causa il ritardo mentale. La premutazione (espansione nel range di 50-200 ripetizioni) si può associare a POF (PrematureOvarian Failure) nel 15-25% delle donne eterozigoti, che per il resto hanno di solito un fenotipo normale. ). La richiesta dello studio del gene FMR1 e di eventuali ulteriori geni associati ad infertilità femminile deve essere motivata da un sospetto clinico e su indicazione specialistica.
Nell’ambito della consulenza genetica può emergere il rischio nei confronti di una particolare patologia, per la quale va naturalmente proposto il test, se esiste. Se non emerge nessun rischio particolare, si raccomandano a scopo di screening due indagini: l’analisi del cariotipo, perché le anomalie cromosomiche sono particolarmente diffuse nei maschi infertili (quindi probabilmente potrebbero già essere state messe in luce nel percorso diagnostico); e l’analisi del gene della fibrosi cistica, con ricerca delle più frequenti mutazioni, da eseguire in uno dei partner e da estendere all’altro in caso di positività del primo. Il razionale alla base del suggerimento è che la FC è la malattia autosomica recessiva più comune nella popolazione di pelle bianca. Posizione condivisibile, che va accompagnata però dall’impegno alla diffusione del test FC.